01
原料藥行業(yè)的概況??
1.1?原料藥的定義原料藥(Active Pharmaceutical Ingredient，API) 指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，包括由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無法直接服用，一般需再經(jīng)過添加輔料、加工等，制成可直接使用的藥物制劑。ICH Q7 指南將原料藥定義為：“任何旨在供生產(chǎn)一種藥物（醫(yī)療用品）制劑，并作為其活性成份的物質(zhì)或混合物。這類物質(zhì)旨在疾病的診斷，治療、緩減，處置或預(yù)防以及影響人體的結(jié)構(gòu)和功能等方面發(fā)揮藥理作用或其他的直接效應(yīng)?！?/span>1.2?原料藥的分類通常，原料藥可以根據(jù)來源、產(chǎn)品周期、制成的藥劑需求等進(jìn)行分類，具體分類可見圖1。
圖1 原料藥分類
02
全球原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀?
2.1?市場規(guī)模原料藥處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的中游，隨著全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展，全球原料藥的市場規(guī)模也逐年上升。從2013年至2022年過去10年的市場變化情況看，全球原料藥市場規(guī)模在2020年受新冠肺炎疫情影響與2019年相比有所下滑，從1822億美元降至1750億美元，下降3.95%；但很快， 市場從2021年開始便恢復(fù)了增長，如圖2所示。根據(jù)Precedence Research調(diào)研報(bào)告數(shù)據(jù)，2022年全球原料藥市場規(guī)模達(dá)到2040.4億美元，2023年至2032年預(yù)計(jì)將以6%的年均復(fù)合增長率保持增長，至2032年全球原料藥市場規(guī)模將達(dá)3636.80億美元。
圖2 2013-2022 年全球原料藥市場規(guī)模及增速
歐美等發(fā)達(dá)國家的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步較早：19世紀(jì)，現(xiàn)代制藥工業(yè)始于德國；20世紀(jì)，現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)源于美國；20世紀(jì)70年代，美國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步，并在此后長時(shí)間占據(jù)了領(lǐng)先地位。在20世紀(jì)90年代前，歐洲和美國曾是全球最主要的原料藥生產(chǎn)區(qū)，其技術(shù)水平先進(jìn)、生產(chǎn)規(guī)模大。而20世紀(jì)90年代后，受環(huán)保壓力、生產(chǎn)成本等因素的影響，歐洲和美國的原料藥產(chǎn)能逐步下降；與此同時(shí)，發(fā)展中國家在擁有較低人力成本的基礎(chǔ)上，不斷增加原料藥的研發(fā)投入、優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高技術(shù)水平，因此原料藥生產(chǎn)重心逐步由歐美向其他區(qū)域轉(zhuǎn)移（主要為亞太區(qū)域），以中國和印度為代表的新興市場快速崛起。目前，全球原料藥生產(chǎn)主要集中在中國、意大利、印度、美國、歐洲及其他地區(qū)等，中國已經(jīng)成為全球最大的原料藥生產(chǎn)基地，中國原料藥產(chǎn)能全球占比已從2008年的約9.3%增長到2022年的約30%，如圖3所示。
圖3 中國原料藥產(chǎn)能占比變化情況
北美、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)對于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的文件法規(guī)更為全面，要求更為嚴(yán)格，屬規(guī)范市場。由于全球大型制藥企業(yè)主要集中在北美、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，從全球原料藥市場份額來看，規(guī)范市場占據(jù)了全球75%左右的原料藥消耗量，其中，美國原料藥需求長期占據(jù)40%左右，如圖4所示。而且從價(jià)格端來看，由于美歐日下游制劑廠商對于原料藥質(zhì)量的要求更高，美歐日等地的原料藥單價(jià)更高，是原料藥理想的銷售市場。
圖4 2019 年全球原料藥市場需求分布
過去10年，合成化學(xué)在光氧化還原催化、電化學(xué)、碳?xì)浠罨?、還原性耦合及流動(dòng)化學(xué)等方面取得了巨大的進(jìn)展。2021年6月默沙東的工藝研發(fā)部在《Nature Reviews Chemistry》上發(fā)表的題為“The application of modern reactions in large-scale synthesis”的文章就系統(tǒng)介紹了這些合成方法在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用情況，圖5列舉了流動(dòng)化學(xué)新技術(shù)在藥物工業(yè)化生產(chǎn)中的成功應(yīng)用案例。
圖5 連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用案例[3]
03
中國原料藥發(fā)展現(xiàn)狀??
我國原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展起步晚于歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，在發(fā)展過程中也屢有曲折，但憑借著我國在精細(xì)化工方面建立的良好產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、人才的不斷培養(yǎng)積累、技術(shù)能力的不斷提升以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體的快速發(fā)展，我國原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，原料藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也不斷迭代優(yōu)化，目前我國已成為全球最主要的原料藥生產(chǎn)國和出口國。3.1 市場規(guī)模發(fā)展歷程2013-2022年10年間，中國原料藥的發(fā)展并不平穩(wěn)，以化學(xué)原料藥為例，在2013-2017年間中國原料藥的產(chǎn)能整體呈增長趨勢；但在2018-2019年受環(huán)保安全監(jiān)管趨嚴(yán)以及供給改革不斷深化的影響，一些高能耗、高污染、工藝技術(shù)落后、過剩的原料藥產(chǎn)能被淘汰，中國原料藥產(chǎn)能下降明顯；2020年我國原料藥市場開始恢復(fù)增長，但受疫情影響，增長緩慢，增速僅約為4.2%；從2021年開始增長速度加快，相比2020年增速約為13.2%；2022年中國原料藥產(chǎn)能已超過了2017年時(shí)最高產(chǎn)能，相比2021年增速約為17.5%，如圖6所示。
圖6 2013-2022年中國化學(xué)原料藥產(chǎn)能情況
目前中國為全球最主要的原料藥出口國，過去10年中國原料藥發(fā)展雖不平穩(wěn)，但出口基本始終保持增長，有效保障了全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。中國原料藥出口收入在2013-2022年10年間除2015年、2016年兩年出口收入略有降低外，基本保持增長趨勢，尤其是疫情爆發(fā)后，中國原料藥出口收入增長明顯，2019-2022年4年出口收入增速依次為8.47%、9.53%、17.00%、23.99%，如圖7所示。結(jié)合圖7與圖8數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，2016-2022年中國原料藥出口量持續(xù)增加，出口量增速遠(yuǎn)低于出口收入增速，說明近些年原料藥出口單位均價(jià)增加明顯，中國原料藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)持續(xù)優(yōu)化，逐步由低附加值的大宗原料藥向特色原料藥或?qū)＠纤庌D(zhuǎn)型。目前，亞洲、歐洲和北美洲仍為中國原料藥的主要出口市場，占據(jù)整個(gè)出口市場的85%以上（如圖9所示），而印度和美國穩(wěn)居中國原料藥出口的前兩名，其中，印度市場出口總額占中國原料藥總出口額的12.77%，美國市場出口總額占中國原料藥出口總額的 10.39%。由圖9還可以看出，拉丁美洲、非洲等新興市場也有著一定的占比，原料藥企后續(xù)可將其作為快速增長點(diǎn)進(jìn)行布局。
圖7 2013-2022年中國原料藥出口收入情況
圖8 2016-2022年中國原料藥出口量情況
圖9 中國原料藥目前出口市場情況
受一致性評價(jià)和國家集采制度的推進(jìn)、人口老齡化和社會(huì)發(fā)展以及更多原研藥專利到期帶來原料藥的需求增加、人才的不斷積累、技術(shù)水平的逐漸提高等諸多因素的影響，中國特色原料藥發(fā)展迅速。在中國原料藥TOP15企業(yè)中（如圖10所示），普洛藥業(yè)、華海藥業(yè)、海普瑞和天宇股份等公司在特色原料藥方面占據(jù)著重要的地位。另外，一些特色原料藥企業(yè)也逐漸脫穎而出，該類原料藥生產(chǎn)企業(yè)具有一定的稀缺性且對研發(fā)技術(shù)的要求較高，這方面的代表性企業(yè)有深耕高難度復(fù)雜原料藥品種的博瑞醫(yī)藥（產(chǎn)品有甲磺酸艾立布林、芬凈類等）、司太立（產(chǎn)品有造影劑系列原料藥）等。
圖10 2022 年中國原料藥上市企業(yè)營收TOP15
同時(shí)，在國家支持鼓勵(lì)創(chuàng)新等政策激勵(lì)引導(dǎo)下，大批高水平研發(fā)人員歸國創(chuàng)業(yè)，推動(dòng)專利原料藥的發(fā)展。
04
中國原料藥行業(yè)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)? ?
目前，全球政治經(jīng)濟(jì)形勢復(fù)雜多變，全球經(jīng)濟(jì)放緩，存在著一些難以預(yù)測的變化和挑戰(zhàn)，對醫(yī)藥行業(yè)會(huì)產(chǎn)生很大的影響，原料藥行業(yè)更不可能獨(dú)善其身，不過困境之中也存在著一些積極因素，中國原料藥行業(yè)的發(fā)展是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。4.1?機(jī)遇4.1.1 需求增加當(dāng)今世界，全球人口正以前所未有的速度老齡化，人們的健康觀念日益增強(qiáng)，人們對醫(yī)藥行業(yè)的需求日益增加，因此全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)預(yù)計(jì)會(huì)持續(xù)穩(wěn)定增長。中國作為目前全球最大的原料藥生產(chǎn)國和出口國，日益增長的國際需求會(huì)帶動(dòng)中國原料藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。同時(shí)，中國作為世界人口大國，老齡化現(xiàn)象也日益嚴(yán)重，新冠肺炎疫情進(jìn)一步提高了人們健康意識，可以預(yù)見我國人民的用藥需求也會(huì)逐步增加；目前中國人均用藥比例仍遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家，國內(nèi)市場前景巨大，日益增長的國際國內(nèi)需求將為國內(nèi)原料藥企業(yè)提供巨大的發(fā)展機(jī)遇。?4.1.2 “專利懸崖”影響未來10年，大量原研藥的專利將到期，包括一系列重磅藥物，例如：百時(shí)美施貴寶的來那度胺和阿哌沙班、葛蘭素史克的多替拉韋鈉等，將釋放近2000億美元的市場，這些專利藥的到期將進(jìn)一步推動(dòng)仿制藥的發(fā)展，為原料藥企業(yè)發(fā)展特色原料藥提供機(jī)遇。4.1.3 創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)新技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展日新月異， AI技術(shù)、固相和液相合成技術(shù)、連續(xù)流反應(yīng)、光反應(yīng)、不對稱催化、酶催化等綠色技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，也助推了原料藥企業(yè)的發(fā)展。例如，默沙東與合全藥業(yè)聯(lián)合研發(fā)，將連續(xù)光化學(xué)技術(shù)成功應(yīng)用于HIF-2α抑制劑的商業(yè)化生產(chǎn)；連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)在ADC藥物合成中得到了成功應(yīng)用等。4.1.4 政策支持近年來。我國政府高度重視醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，出臺了一系列產(chǎn)業(yè)扶持政策及指導(dǎo)方針，如2016年的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》、2019年的《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》、2020年的《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見》和《關(guān)于做好原料藥和中間體生產(chǎn)供應(yīng)工作的通知》以及《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于新訂＜藥品管理法＞原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用問題的復(fù)函》、2021年的《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》和《關(guān)于推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案的通知》、2022年的《關(guān)于印發(fā)“十四五”醫(yī)藥發(fā)展工業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》等，這些政策支持將為原料藥行業(yè)企業(yè)提供更大的發(fā)展空間。4.1.5 國產(chǎn)替代國家推出藥品集中帶量采購政策，驅(qū)動(dòng)了仿制藥企業(yè)的技術(shù)升級，推進(jìn)了原研藥的國產(chǎn)替代。國家“集采”政策實(shí)施之后，市場格局逐步改變，國產(chǎn)替代作用顯著。目前，個(gè)別原研藥企業(yè)依然在國內(nèi)部分化學(xué)制劑和原料藥領(lǐng)域處于壟斷地位，在原研藥的國產(chǎn)替代方面還有著相當(dāng)大的市場空間，結(jié)合關(guān)聯(lián)審評政策，仿制藥的國產(chǎn)替代將為中國原料藥企業(yè)的發(fā)展提供機(jī)遇。4.2 挑戰(zhàn)4.2.1 國際市場競爭加劇近年來，受國際貿(mào)易市場環(huán)境復(fù)雜化，疫情期間全球醫(yī)療藥品供給偏緊等多種因素影響，原料藥供給多元化、自主化的呼聲高漲，疫情以來歐美等國紛紛宣布擴(kuò)大原料藥產(chǎn)能，同時(shí)正在研究制定碳邊境稅相關(guān)政策，我國原料藥在國際市場將面臨更加激烈的競爭。4.2.2 產(chǎn)品質(zhì)量要求提升隨著科技的進(jìn)步、質(zhì)量研究的深入以及審評審批的日益嚴(yán)格和規(guī)范，對藥品質(zhì)量的要求也在不斷提升，高端原料藥研發(fā)創(chuàng)新能力仍有待提高，原料藥企業(yè)需加大研發(fā)投入，持續(xù)優(yōu)化工藝，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量，滿足日益嚴(yán)格的藥品法規(guī)要求。4.2.3 價(jià)格承壓隨著國家集采政策的推進(jìn)，醫(yī)藥企業(yè)降價(jià)壓力顯現(xiàn)。目前，醫(yī)藥企業(yè)在監(jiān)管、市場等各方面較以前承受了更大的壓力，隨著研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)的提升及監(jiān)管的強(qiáng)化，行業(yè)門檻將進(jìn)一步提高，將有相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)面臨淘汰。而原料藥處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的中游，自然承擔(dān)著上下游價(jià)格壓力的擠壓。4.2.4 生產(chǎn)成本上升隨著國家對環(huán)保及安全逐步提高重視、開始推動(dòng)綠色低碳發(fā)展，國家及地方主管部門對原料藥廠的環(huán)保安全標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量要求日趨嚴(yán)格，企業(yè)在生產(chǎn)運(yùn)營、環(huán)保治理、安全管理上的成本不斷提升，原料藥企業(yè)盈利能力下降，企業(yè)經(jīng)營壓力也在持續(xù)提升。05
中國原料藥行業(yè)發(fā)展趨勢? ?
基于原料藥在醫(yī)藥行業(yè)中的特殊地位，綜合全球和中國原料藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，以及目前中國原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，可以預(yù)測出未來中國原料藥行業(yè)發(fā)展趨勢有以下幾點(diǎn)：（1）產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)更加合理，行業(yè)集中度提高，發(fā)展更規(guī)范“一致性評價(jià)”、“集中帶量采購”以及環(huán)保安全等相關(guān)政策法規(guī)陸續(xù)出臺，促使原料藥市場壁壘持續(xù)提升，高質(zhì)量、低成本、高環(huán)保安全要求，將使得一些高能耗、高污染、工藝技術(shù)水平低的中小原料藥企業(yè)陸續(xù)被市場淘汰，原料藥市場的規(guī)范程度將逐步提高，行業(yè)集中度也將日益提高。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新與改進(jìn)提升，中國特色原料藥以及專利原料藥的市場比重將日益增加，高附加值、高技術(shù)含量的原料藥產(chǎn)品將日益增加，中國原料藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)將更加合理。（2）“原料藥+制劑”一體化趨勢顯現(xiàn)隨著集采常態(tài)化以及醫(yī)藥行業(yè)競爭的日益加劇，藥品降價(jià)趨勢已成必然，制劑利潤空間會(huì)不斷被壓縮。而處于上游的原料藥企業(yè)因下游制劑企業(yè)質(zhì)量要求的不斷提升、生產(chǎn)成本的不斷提高及環(huán)保安全壓力不斷增加，也將不得不持續(xù)提升原料藥的價(jià)格，這最終會(huì)導(dǎo)致下游制藥企業(yè)雙重承壓。為了更好地降低成本，有效地保障市場供應(yīng)以及在專利懸崖到來時(shí)能夠及時(shí)地處于第一競爭梯隊(duì)，“原料藥+制劑”生產(chǎn)一體化已成為制藥企業(yè)發(fā)展的必然趨勢。同時(shí)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的不斷發(fā)展，也促使“原料藥+制劑”一體化趨勢成為必然。（3）CDMO業(yè)務(wù)模式快速發(fā)展創(chuàng)新藥物的研發(fā)，帶動(dòng)了CDMO(合同開發(fā)和制造組織)行業(yè)的快速發(fā)展。在我國生物藥CDMO市場中，藥明生物的業(yè)務(wù)主要以抗體類藥物及疫苗的CDMO為主，目前，它憑借先發(fā)優(yōu)勢和規(guī)模效應(yīng)一家獨(dú)大，2021年的市場份額已達(dá)到64.6%。在小分子領(lǐng)域，依托技術(shù)平臺出現(xiàn)了一些細(xì)分領(lǐng)域的佼佼者如凱萊英（擅長領(lǐng)域有手性合成、過渡金屬催化、連續(xù)反應(yīng)技術(shù)、酶催化等）、九洲藥業(yè)（擅長領(lǐng)域有手性催化、連續(xù)反應(yīng)、多肽、氟化學(xué)等）、博騰股份（擅長領(lǐng)域有多肽、核酸、ADC藥物等）及普洛藥業(yè)（擅長領(lǐng)域有氟化學(xué)、深冷反應(yīng)、發(fā)酵等）等。未來，得益于中國的人口紅利、成本優(yōu)勢以及技術(shù)的不斷提升，下游跨國藥企等客戶將轉(zhuǎn)向采購國內(nèi)CDMO企業(yè)的專業(yè)服務(wù)，帶來整體外包比例的提升，最終推動(dòng)國內(nèi)CDMO服務(wù)的產(chǎn)業(yè)升級和快速發(fā)展。（4）國際化發(fā)展趨勢更加明顯由于國際市場有著更大的需求，也有望售賣出更好的價(jià)格，未來我國原料藥企將進(jìn)一步開發(fā)國際市場。目前，我國每年獲得的DMF（藥物主文件）注冊號基本保持在100個(gè)以上，僅次于印度。未來，在出口方面，我國原料藥企業(yè)在規(guī)范市場的競爭力將不斷提高，并可布局潛力十足的新興市場（如拉丁美洲、非洲等）。同時(shí)，未來的“專利懸崖”將會(huì)釋放出更大的市場。預(yù)計(jì)未來我國在技術(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量體系和DMF認(rèn)證等方面將快速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)原料藥出口量的持續(xù)增長。總之，在國家政策支持和社會(huì)發(fā)展需求不斷增加的基礎(chǔ)下，中國原料藥行業(yè)將繼續(xù)朝著高質(zhì)量、綠色低碳環(huán)保、“原料藥+制劑”一體化、CDMO業(yè)務(wù)和國際化方向發(fā)展，逐步從原料藥制造大國向制造強(qiáng)國轉(zhuǎn)變，為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出更加突出的貢獻(xiàn)。
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