2024年1月5日，FDA批準(zhǔn)Zelsuvmi?（Berdazimer外用凝膠，10.3%），用于治療成人和一歲及以上小兒的傳染性軟疣，成為首個全球治療軟疣感染的新型藥物，也是治療這種具高度傳染性的病毒性皮膚感染的首個局部使用處方藥。那么2024年FDA還有望批準(zhǔn)哪些藥物呢？

注：1992年開始的《處方藥使用者付費法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~?PDUFA)，被業(yè)界稱之為“美國現(xiàn)代新藥審評的基石”，開創(chuàng)了新藥審評審批的新紀(jì)元，且直至今日，仍在更新使用當(dāng)中。

??01??

Zolbetuximab是由德國生物技術(shù)公司Ganymed公司開發(fā)的一款靶向CLDN18.2蛋白的具有人類IgG1恒定區(qū)的小鼠嵌合單抗藥物。2016年10月，安斯泰來以14億美元收購Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。CLDN18.2在很多癌癥中過表達(dá)，尤其是胃癌，HER2在胃癌患者中的陽性率不到20%，而CLDN18.2在相關(guān)癌癥中的陽性率超過50%，成為胃癌領(lǐng)域熱門靶點。目前尚無CLDN18.2靶向藥獲批上市，此前，Zolbetuximab一直是CLDN18.2靶向藥的領(lǐng)頭羊，2023年7月份，安斯泰來向FDA遞交了Zolbetuximab的新藥上市申請（NDA），并且獲FDA優(yōu)先審評資格，處方藥使用者付費法案（PDUFA）日期為2024年1月12日。然而，2024年1月9日，安斯泰來宣布了FDA于1月4日發(fā)布的一份完整的回復(fù)函：FDA表示無法在2024年1月12日PDUFA行動日期之前批準(zhǔn)BLA，原因是第三方生產(chǎn)工廠存在未解決缺陷[1]。這一黑天鵝事件耽誤了zolbetuximab成為首款上市的靶向CLDN18.2?的胃癌藥，使其獨占市場的時間越來越少。畢竟除了zolbetuximab，臨床上還有很多在研的CLDN18.2靶向藥，如創(chuàng)勝集團的osemitamab和奧賽康的ASKB589等。不過，好消息的是FDA尚未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)（包括療效或安全性）提出任何擔(dān)憂，也沒有要求進行額外的臨床研究。而且安斯泰來正在與FDA和第三方制造商密切合作，以制定時間表，以快速解決該機構(gòu)的反饋。相信zolbetuximab今年還是有很大希望被FDA獲批上市。

Zolbetuximab在國內(nèi)的上市申請已于2023年8月1日獲得受理，用于治療胃癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌，成為中國首個上市申請的CLDN18.2單抗。

??02??

Lifileucel

PDUFA日期：2024.02.24

Lifileucel是由Iovance Biotherapeutics研發(fā)的一種TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法，正在臨床上開展多項單藥或者組合療法，用于治療在既往抗 PD-1/L1 治療和靶向治療（如適用）期間或之后進展的晚期黑色素瘤患者（圖1）。

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圖1. Lifileucel的開發(fā)進展

TIL 療法屬于免疫細(xì)胞療法，是由CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞與γδT細(xì)胞等組成的異質(zhì)性細(xì)胞群體，主要通過細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進行直接殺傷。TIL細(xì)胞療法技術(shù)流程是將腫瘤組織中的T細(xì)胞分離出，在體外進行刺激擴增后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。2023年3月24日，Iovance宣布Lifileucel已成功完成其滾動上市申請?zhí)峤还ぷ鳎?/span>PDUFA日期為2023年9月11日。然而2023年9月份，F(xiàn)DA 表示他們沒有足夠的資源在計劃于2023年9月11日舉行的周期后期審查會議之前審查最近對Lifileucel正在進行的BLA審查的信息請求的回應(yīng)。FDA將PDUFA日期延長至2024年2月24日，但同意與Iovance合作，加快剩余的審查，以獲得可能更早的批準(zhǔn)日期，如果獲得批準(zhǔn)，Lifileucel將成為第一個也是唯一一個針對晚期黑色素瘤患者的TIL療法，也是第一個針對實體瘤癌癥的一次性細(xì)胞療法[2]。此前，F(xiàn)DA 已于2023年5月在將lifileucel納入優(yōu)先審評，而且也授予 lifileucel 用于晚期黑色素瘤的再生醫(yī)學(xué)先進療法（RMAT）稱號。此次PDUFA 日期的延長不會影響優(yōu)先審查狀態(tài)或 RMAT 指定。

在2023年的ESMO大會上，Lifileucel帶來了治療晚期粘膜黑色素瘤患者積極的臨床結(jié)果：獨立審查委員會（IRC）使用RECIST v1.1評估的ORR為50%（95% CI：21%–79%）。在中位研究隨訪35.7個月時，未達(dá)到（NR）中位緩解持續(xù)時間（DOR），中位無進展生存期（PFS）為NR（95%CI：1.4個月–NR），中位總生存期（OS）為19.4個月（95%CI：7.9個月–NR）。治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）與淋巴細(xì)胞清除化療和白細(xì)胞介素-2 （IL-2） 的已知安全性一致[3]。

??03??

Roluperidone

PDUFA日期：2024.02.26

Roluperidone是由Minerva Neurosciences從三菱制藥獲得全球開發(fā)權(quán)益的一種可以阻斷血清素、sigma 和α腎上腺素能受體的藥物，Roluperidone旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥的關(guān)鍵藥理學(xué)靶點），同時保持對5-HT2A 的特定亞型血清素受體（第二代抗精神病藥的另一個關(guān)鍵靶點）以及其他藥理學(xué)靶點（sigma2 和腎上腺素能-α1A）的阻斷，用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀[4]。精神分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重和使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情緒、語言、自我意識和行為的扭曲。精神分裂癥影響著全世界2000萬人。陰性癥狀會使精神分裂癥患者變得對任何事情不感興趣或無法完成任務(wù)或感到快樂。陰性癥狀的特征有五種結(jié)構(gòu)：遲鈍的情感、失語癥、失語癥、快感缺乏和不合群。陰性癥狀是精神分裂癥患者功能不良的主要原因，也可能是超高危青少年可能發(fā)展為全面精神分裂癥的主要原因之一。目前，美國尚無批準(zhǔn)治療精神分裂癥陰性癥狀的治療方法。2022年8月份，Minerva首次向FDA提交Roluperidone用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀的NDA。此次NDA申請得到了兩項針對中度至重度精神分裂癥陰性癥狀和穩(wěn)定陽性癥狀患者的后期對照研究的結(jié)果（研究MIN-101C03和MIN-101C07）的支持[5]。MIN-101C03?研究結(jié)果顯示：治療?12?周后，Roluperidone在減輕精神分裂癥的陰性癥狀方面優(yōu)于安慰劑。在主要療效分析中，根據(jù)PANSS?五角結(jié)構(gòu)模型陰性評分（PSM）測量（p ≤ 0.0036），64 mg Roluperidone導(dǎo)致精神分裂癥陰性癥狀在統(tǒng)計學(xué)上顯著減少。對PANSS Marder陰性癥狀因子評分（NSFS）從基線到第 12 周的變化的事后分析也表明，與安慰劑相比，64 mg Roluperidone組具有統(tǒng)計學(xué)意義差異?（p ≤ 0.001）（圖2）。在雙盲（DB）期 12 周后，與安慰劑相比，64 mg Roluperidone在多項次要/探索性療效分析中也觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。在 24 周開放標(biāo)簽（OL）期間，NSFS 也得到了進一步的改善。MIN-101C07研究也證明了Roluperidone優(yōu)于安慰劑[6]。

圖2. Roluperidone治療效果

然而2022年10月份，Minerva表示公司收到FDA拒絕Roluperidone的NDA。FDA表示，Minerva可以要求召開A類會議，討論拒絕提交信函的內(nèi)容[7]。

2023年5月10日，Minerva更新了Roluperidone的NDA近況，表示FDA于2023年5月8日重新接受了Roluperidone的NDA，FDA 已將PDUFA的目標(biāo)日期定為2024年2月26日[9]。如果獲得批準(zhǔn)，Roluperidone可能是一個重要的新選擇，可以解決精神分裂癥患者群體面臨的嚴(yán)重未滿足需求，這些患者的陰性癥狀是殘疾的主要來源，并對他們的日常生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

??04??

Resmetirom

PDUFA日期：2024.03.14

Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的每日一次的口服甲狀腺激素β?受體（THR-β）選擇性激動劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，在影響一系列健康參數(shù)的肝功能中起著核心作用。甲狀腺激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙會加重肝臟脂毒性，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）進展為NASH并伴有肝纖維化。在人NASH中，肝臟具有低THR-β活性，加劇了線粒體功能障礙，脂肪毒性和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)THR-β激動劑顯示出減少炎癥性肝脂肪和纖維化的潛力，同時降低膽固醇和其他致動脈粥樣硬化脂質(zhì)。Madrigal目前正在進行四項3期臨床試驗，以評估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性：MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE 和 MAESTRO-NASH-OUTCOMES[8]。2023年4月18日，Madrigal宣布Resmetirom獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療伴有肝纖維化的NASH患者。公司還宣布，3期MAESTRO-NASH活檢試驗已完成入組[9]。Madrigal在2023年7月完成向美國FDA滾動提交Resmetirom的NDA，用于治療伴肝纖維化的NASH成人患者，2023年9月13日，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom用于治療患有肝纖維化的成年NASH患者的NDA請審查。FDA已授予優(yōu)先審查， PDUFA是2024年3月14日[10]。

2023年11月10日，Madrigal Pharmaceuticals公布了resmetirom的3期MAESTRO-NASH試驗的新數(shù)據(jù)：絕大多數(shù)（>70%）接受resmetirom 100mg治療的患者的MRI-PDFF減少了≥30%，達(dá)到了試驗的主要肝活檢終點和降低低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)鍵次要終點，證明了Resmetirom對肝臟健康非侵入性措施的廣泛治療效果[11]。

??05??

Sotatercept是由Acceleron公司原研的一款潛在“First-in-class“的IIA型激活素受體（ACVR2A）融合蛋白，由人Activin受體IIA的胞外結(jié)構(gòu)域與IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成，阻斷激活素與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而降低激活素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。2021年9月，默沙東以115億美元收購Acceleron，獲得了新批準(zhǔn)上市的貧血藥物Reblozyl和在研肺動脈高壓藥物sotatercept。早在2020年4月份，Acceleron獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療肺動脈高壓（PAH），成為首款獲得突破性療法認(rèn)定的PAH在研療法[12]。2023年8月1日，默沙東在發(fā)布2023年上半年的財務(wù)報告時表示，已向FDA遞交Sotatercept用于治療PAH生物制品許可申請（BLA）。PAH是一種罕見的、進行性的、危及生命的血管疾病，其特征是肺小動脈收縮和肺循環(huán)血壓升高。美國約有?40,000人患有?PAH。對于許多患者來說，這種疾病進展迅速。PAH會對心臟造成嚴(yán)重壓力，導(dǎo)致體力活動受限、心力衰竭和預(yù)期壽命縮短。PAH患者的5年死亡率約為43%。2023年9月28日，默沙東公司宣布FDA已接受Sotatercept用于治療PAH成人患者的BLA的優(yōu)先審評，F(xiàn)DA 將PDUFA定為 2024年3月26日[13]。

此次優(yōu)先審評基于 3 期 STELLAR 試驗的數(shù)據(jù)：sotatercept 在在6分鐘步行距離（6MWD）方面和9項次要結(jié)局指標(biāo)中的8項顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善（圖3）[14]。

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圖3. 第24周6 鐘步行距離的變化

??06??

Vadadustat是由大冢制藥研發(fā)的一種口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，已于2020年6月在日本獲得批準(zhǔn)，用于成人患者治療慢性腎臟?。?/span>CKD）相關(guān)貧血。HIF-PHI 旨在模擬人體對較低氧氣水平的反應(yīng)，例如當(dāng)一個人處于高海拔地區(qū)時身體通過增加HIF的可用性來自然地對較低的氧氣水平做出反應(yīng)，HIF是一種協(xié)調(diào)促紅細(xì)胞生成素合成和調(diào)節(jié)鐵代謝的基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。抑制HIF-PH可導(dǎo)致紅細(xì)胞生成增加并改善向組織的氧氣輸送。HIF的發(fā)現(xiàn)為幫助理解氧傳感在許多疾病中的核心作用奠定了基礎(chǔ)，包括CKD引起的貧血。早在2021年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)布了關(guān)于Vadadustat治療慢性腎臟?。–KD）和透析患者腎性貧血的研究結(jié)果：在兩項針對透析依賴性慢性腎臟病（INNO₂VATE）患者的隨機（1：1）、全球、3 期、開放標(biāo)簽、申辦者盲法、平行組、主動對照非劣效性試驗中，vadadustat 在心血管安全性和血液學(xué)療效方面不劣于達(dá)依泊汀α。2023年9月29日，Sarnak 等人在腎病透析移植（NDT）雜志發(fā)布了Vadadustat相關(guān)研究的最新進展。研究結(jié)果顯示：在接受腹膜透析的患者中，初次評估期間血紅蛋白濃度平均變化的差異為 -0.10 g/dL（95% CI -0.33,0.12）。Vadadustat和達(dá)依泊汀α組治療中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率（TEAE）分別為88.2%和95.5%，嚴(yán)重TEAE 分別為52.6%和73.2%（圖4）[15]。研究結(jié)果表明在3期INNO₂VATE試驗中接受腹膜透析的患者亞組中，vadadustat的安全性和有效性與達(dá)依泊汀α相似。

圖4. 3期INNO₂VATE試驗結(jié)果

2021年3月，Akebia向FDA提交了Vadadustat的NDA，然而2022年3月29日，F(xiàn)DA拒絕了Vadadustat的NDA。

2023年10月份，Akebia 向FDA重新提交了Vadadustat的NDA，用于治療接受透析的成年患者CKD引起的貧血，F(xiàn)DA 將PDUFA定為2024年3月27 日[16]。

??07??

Donanemab

Donanemab是由禮來研發(fā)的一款A(yù)b單抗藥物，用于治療阿爾茲海默癥。阿爾茲海默癥發(fā)病機制不明，其中Aβ的生成、清除失衡和Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程是目前比較公認(rèn)的AD發(fā)病機制。2023年7月6日，衛(wèi)材/Biogen的Lecanemab獲得了FDA完全批準(zhǔn)，成為了20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法，開啟了其真正的商業(yè)化道路。相對于Lecanemab，Donanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負(fù)擔(dān)更大，是顯著劣勢。
???2022年，禮來向FDA提交了Donanemab的NDA，然而2023年1月19日，?FDA拒絕了donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的加速批準(zhǔn)，原因是提交材料中提供的藥物暴露數(shù)據(jù)至少12個月的患者數(shù)量有限。沒有發(fā)現(xiàn)申請中的其他缺陷。隨后2023年7月份，禮來公布了donanemab在3期TRAILBLAZER-ALZ 2臨床試驗中取得積極結(jié)果：1.?Donanemab顯著減緩了淀粉樣蛋白陽性早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降，降低了疾病進展的風(fēng)險；2. 近一半接受Donanemab治療的疾病早期受試者在1年時沒有臨床進展；3. 其他亞群分析顯示，那些處于疾病早期階段的研究參與者有更大的益處，與安慰劑相比，下降速度減緩了60%；4.在試驗過程中，盡管許多受試者在6個月或12個月時完成了療程，但相對于安慰劑，治療效果繼續(xù)增加，支持有限時間的給藥[17]。禮來將該試驗結(jié)果作為補充材料繼續(xù)向FDA提交了Donanemab的NDA，2024年Donanemab有望獲FDA批準(zhǔn)上市。

2023年10月31日，Donanemab在國內(nèi)的上市申請已被CDE正式接受。此前，NMPA對Donanemab給予了突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療早期阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病引發(fā)的輕度認(rèn)知障礙和輕度阿爾茨海默病。

??08??

Tovorafenib

PDUFA日期：2024.04.30

Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals公司開發(fā)的一種口服、腦穿透性pan-RAF激酶抑制劑，能夠抑制野生型和某些突變形式的BRAF、CRAF和ARAF蛋白激酶。2023年10月30日，Day One宣布FDA接受Tovorafenib用于復(fù)發(fā)或進展性小兒低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）的新藥上市申請并獲得優(yōu)先審評，PDUFA目標(biāo)行動日期為2024年4月30日。該NDA基于一項開放標(biāo)簽的關(guān)鍵性2期試驗的結(jié)果，該試驗評估Tovorafenib作為6個月至25歲復(fù)發(fā)或進展性pLGG患者每周一次的單藥治療。

2023年11月，Tovorafenib的這項臨床2期（FIREFLY-1）試驗結(jié)果被發(fā)表在Nature Medicine?上，研究結(jié)果顯示Tovorafenib可能是治療攜帶BRAF突變的復(fù)發(fā)/難治性兒童低級別膠質(zhì)瘤的有效療法，為治療兒童低級別膠質(zhì)瘤帶來新希望?[18]。

研究結(jié)果顯示：根據(jù)獨立審查評估，在神經(jīng)腫瘤學(xué)高級別膠質(zhì)瘤（RANO-HGG）患者中，總體緩解率（ORR）為67%，達(dá)到第1組預(yù)先設(shè)定的主要終點，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為 16.6 個月，和中位時間緩解（TTR）為3.0個月（次要終點）（圖5）。

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圖5.?RANO-HGG患者中療效

在小兒神經(jīng)腫瘤學(xué)低級別膠質(zhì)瘤（RAPNO）患者中，ORR為51%，中位DOR為13.8個月，中位TTR為5.3個月（圖6）。

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圖6. RAPNO患者中療效

??09??

Imetelstat

PDUFA日期：2024.06.16

Imetelstat是由Geron Corporation研發(fā)的“First-in-Class”的端粒酶抑制劑,?用于治療低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的輸血依賴性貧血。2023年6月份，Geron?向FDA提交了Imetelstat的NDA，隨后8月21日，Geron宣布FDA已接受Imetelstat的NDA，將PDUFA日期定為2024年6月16日。此次NDA基于3期IMerge試驗的結(jié)果，其中imetelstat組的8周輸血獨立性（TI）的主要終點顯著高于安慰劑組（p<0.001），imetelstat 8周TI應(yīng)答者的中位TI持續(xù)時間接近一年，與安慰劑患者相比，imetelstat治療患者的平均血紅蛋白水平隨時間顯著增加（p<0.001）[19]。

Bruedigam等人在Nature?Cancer上報道了imetelstat在一項針對患者來源的異種移植物的隨機?II 期樣臨床前試驗結(jié)果，imetelstat 可有效減輕急性髓系白血?。ˋML）負(fù)荷，并優(yōu)先靶向含有突變 NRAS 和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)特征的亞組[20]。

??10??

Patritumab deruxtecan

PDUFA日期：2024.06.26

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，通過馬來酰亞胺-GGFG接頭將HER3單抗patritumab與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan連接而得（圖7）。

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圖7. Patritumab deruxtecan的結(jié)構(gòu)

2023年10月20日，默沙東與第一三共就包括patritumab deruxtecan在內(nèi)的三款A(yù)DC藥物達(dá)成了高達(dá)220億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化這些產(chǎn)品。2023年12月22日，第一三共和默沙東共同宣布patritumab deruxtecan的BLA獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，適應(yīng)癥為既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），成為首款申報上市的HER3 ADC，PDUFA日期為2024年6月26日。BLA基于HERTHENA-Lung01關(guān)鍵性2期試驗的主要結(jié)果和IASLC 2023世界肺癌大會（#WCLC23）上公布的數(shù)據(jù)結(jié)果，這些結(jié)果同時發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上。HERTHENA-Lung01研究結(jié)果顯示：在EGFR TKI和鉑類化療后疾病進展的225例EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中patritumab deruxtecan治療的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續(xù)時間為6.4個月（95%CI：4.9-7.8）[21]

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