本研究是首個(gè)針對(duì)「托法替布與巴瑞替尼療效對(duì)比」這一課題的真實(shí)世界頭對(duì)頭研究。結(jié)果顯示，在RA患者中，巴瑞替尼與托法替布的安全性相當(dāng)，但巴瑞替尼的臨床療效更好。
此外，患者出現(xiàn)耐藥與基線(xiàn)時(shí)HAQ-DI評(píng)分高、使用過(guò)多種bDMARDs和使用托法替布有關(guān)。托法替布組患者耐藥與使用過(guò)多種bDMARDs有關(guān)，而巴瑞替尼組患者耐藥則與此無(wú)關(guān)。
最后，作者指出，對(duì)于使用過(guò)多種bDMARDs的RA患者，托法替布的療效可能較差。
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托法替布和巴瑞替尼是Janus激酶抑制劑（JAKi）的兩大核心成員，已被多個(gè)國(guó)家及地區(qū)廣泛應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療。對(duì)于甲氨蝶呤和生物制劑等改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）應(yīng)答不佳的RA患者，托法替布和巴瑞替尼單藥治療的療效已被證實(shí)。但同為JAKi，兩者的療效是否存在差異呢？
在此背景下，日本學(xué)者開(kāi)展了一項(xiàng)真實(shí)世界頭對(duì)頭研究，對(duì)比了托法替布和巴瑞替尼的臨床療效，并探討了與患者耐藥相關(guān)的因素。該結(jié)果于近日發(fā)表于期刊Ann Rheum Dis.（影響因子16.102）。
研究簡(jiǎn)介
研究比較了托法替布組（156例RA患者）和巴瑞替尼組（138例RA患者）的療效和安全性，隨訪(fǎng)時(shí)間≥6個(gè)月。采用逆概率處理加權(quán)法（the inverse probability of treatment weighting，IPTW）分析數(shù)據(jù)，以減少偏倚。使用高斯混合模型（GMM）分析兩組患者的臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）軌跡。依據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）評(píng)估相關(guān)不良事件。主要終點(diǎn)是兩組患者24周時(shí)的病情改善情況（緩解：CDAI≤2.8分；低疾病活動(dòng)度[LDA]：CDAI≤10.0分）。
研究結(jié)果
?有效性和安全性對(duì)比
療效方面，托法替布組達(dá)到LDA的患者比例顯著低于巴瑞替尼組（69.2% vs 81.2%，p=0.02）；且托法替布組患者的平均CDAI顯著高于巴瑞替尼組（8.2 vs 6.2，p=0.04）。兩組達(dá)到緩解的患者比例未見(jiàn)顯著差異。
24周隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，兩組患者的藥物留存率無(wú)顯著差異（p=0.31）。安全性方面，巴瑞替尼組≤2級(jí)不良事件的發(fā)生率顯著低于托法替布組（p=0.04），兩組中嚴(yán)重感染等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著差異（p=0.15）。
?經(jīng)IPTW校正后的有效性和安全性對(duì)比
使用IPTW校正性別、年齡、病程等患者特征，數(shù)據(jù)顯示，開(kāi)始JAKi治療后，兩組患者的CDAI和C反應(yīng)蛋白水平均顯著改善。24周時(shí)，巴瑞替尼組達(dá)到緩解和LDA的患者比例均顯著高于托法替布組（圖1）。
圖1 托法替布和巴瑞替尼的療效對(duì)比
校正后，兩組患者24周的藥物留存率無(wú)顯著差異（p=0.22）；在導(dǎo)致JAKi停用的不良事件發(fā)生率方面，兩組未見(jiàn)顯著差異。
?采用GMM分析兩組患者CDAI的變化軌跡
基于GMM，將所有患者分為三組：組1（中度疾病活動(dòng)度患者，接受JAKi治療后立即表現(xiàn)出改善，并在24周達(dá)到LDA）、組2（高疾病活動(dòng)度患者，接受JAKi治療后立即表現(xiàn)出改善，并在24周達(dá)到LDA）和組3（治療耐藥組：對(duì)JAKi治療表現(xiàn)出部分應(yīng)答，24周未達(dá)到LDA）。
比較托法替布組和巴瑞替尼組中3組患者的比例，巴瑞替尼組治療耐藥的患者比例明顯低于托法替布組（p=0.02）；而組1和組2的患者比例無(wú)顯著差異。
在所有患者中，患者產(chǎn)生耐藥可能的因素包括：基線(xiàn)時(shí)HAQ-DI評(píng)分高（p=0.02）、使用過(guò)多種bDMARDs（p=0.002）和使用托法替布（p=0.03）。單一治療組分析發(fā)現(xiàn)，托法替布組患者出現(xiàn)耐藥與使用過(guò)多種bDMARDs有關(guān)（p<0.001）；巴瑞替尼組則未見(jiàn)與耐藥相關(guān)的因素。
研究結(jié)論
本研究是首個(gè)頭對(duì)頭對(duì)比巴瑞替尼和托法替布臨床療效的真實(shí)世界研究。數(shù)據(jù)表明，巴瑞替尼與托法替布的安全性相當(dāng)，而巴瑞替尼的臨床療效更好。研究通過(guò)IPTW校正了患者特征，盡可能減少或消除偏倚，但仍可能存在一些未知的混雜因素，再加上研究樣本量及地域限制等局限性，該研究的結(jié)論仍需更多研究加以證實(shí)?；贕MM發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)巴瑞替尼產(chǎn)生耐藥的可能性低于托法替布，而使用過(guò)多種bDMARDs的患者可能更易對(duì)托法替布耐藥。
參考文獻(xiàn)：Miyazaki Y, Nakano K, Nakayamada S,et al. Efficacy and safety of tofacitinib versus baricitinib in patients with rheumatoid arthritis in real clinical practice: analyses with propensity score-based inverse probability of treatment weighting[J]. Ann Rheum Dis. 2021 Apr 7:annrheumdis-2020-219699.
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