2021年05月29日，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準靶向抗癌藥Lumakras（sotorasib，AMG 510），該藥是一種KRASG12C抑制劑，用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)療法、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。Lumakras基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DoR）數(shù)據(jù)獲得加速批準，針對該適應(yīng)癥的持續(xù)批準將取決于驗證性臨床試驗中對臨床益處的驗證和描述。
值得一提的是，?Lumakras是經(jīng)過近40年研究后批準的第一個KRAS靶向療法，是第一個也是唯一一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的靶向療法。全球每年新診斷220萬肺癌病例，NSCLC約占84%。KRAS突變約占NSCLC突變的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中最常見的驅(qū)動突變之一，現(xiàn)在成為了一種“可成藥”的靶點。在美國，約13%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。
Lumakras的活性藥物成分為sotorasib，這是第一個進入臨床開發(fā)的KRAS G12C抑制劑。2020年12月初，美國FDA授予了sotorasib突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心(CDE)授予突破性治療藥物資格。這是安進首次在中國提交“突破性治療藥物”認證申請，同時也是與百濟神州達成戰(zhàn)略合作以來的首個“突破性治療藥物”認證申請。
在批準Lumakras的同時，F(xiàn)DA還批準了?2款伴隨診斷產(chǎn)品QIAGEN?therascreen KRAS RGQ PCR試劑盒（QIAGEN GmbH公司）和Guardant360 CDx（Guardant Health公司）。QIAGEN GmbH公司的產(chǎn)品檢測腫瘤組織、Guardant Health公司的產(chǎn)品用于檢測血漿樣本，以確定Lumakras是否適合患者治療。如果在血漿樣本中沒有檢測到突變，則應(yīng)對患者腫瘤進行檢測。
安進研發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese表示：“FDA對Lumakras的批準，對于攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者來說是一個突破性的時刻，因為現(xiàn)在終于有了一種針對這種常見的、但以前很難以捉摸的突變的靶向療法。過去40多年來，KRAS一直在挑戰(zhàn)癌癥研究人員，許多人認為它是“不可成藥的”。對于安進的科學家和臨床試驗研究人員來說，Lumakras開發(fā)項目是一場與癌癥的競賽，從第一個患者服藥到現(xiàn)在美國監(jiān)管機構(gòu)批準，他們在不到3年的時間里成功地將這種新藥帶給患者?！?/p>
紀念斯隆凱特林癌癥中心首席研究員Bob T.Li表示：“Lumakras代表著腫瘤學領(lǐng)域的一個突破性進展，將改變KRAS G12C突變陽性NSCLC患者的治療模式。接受一線治療后病情進展的NSCLC患者預(yù)后較差，可供選擇的治療方案有限。Lumakras是經(jīng)過近40年研究后批準的第一個KRAS靶向療法，將為這些患者提供了一種新的選擇?！?/span>
此次批準，基于II期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者隊列的陽性結(jié)果。該研究是迄今為止在攜帶KRAS G12C的患者群體中開展的最大規(guī)模的臨床試驗。來自124例接受免疫療法和/或化療后病情進展的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者隊列的數(shù)據(jù)顯示，Lumakras具有良好的療效和耐受性。
該隊列中，每日口服一次960mg Lumakras治療的客觀緩解率（ORR，腫瘤體積縮小≥30%的患者比例）為36%（95%CI:28-45）、81%（95%CI:73-87）的患者實現(xiàn)疾病控制（達到完全緩解、部分緩解和病情穩(wěn)定超過3個月的患者比例）。中位緩解持續(xù)時間（DoR）為10個月。最常見的不良反應(yīng)(≥20%）為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、乏力、肝毒性和咳嗽。9%的患者出現(xiàn)了導致永久停藥的不良反應(yīng)。
此前公布的探索性分析還顯示，在一系列生物標志物亞組中均觀察到Lumakras令人鼓舞的腫瘤反應(yīng)，包括PD-L1表達水平陰性或水平低的患者和STK11突變的患者。這種共突變與接受檢查點抑制劑和化療的NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。
目前，安進正在開展一項全球3期隨機、陽性對照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突變NSCLC患者中，將Lumakras與多西紫杉醇化療進行對比。
KRAS G12C是NSCLC中最常見的KRAS突變。在美國，約13%的NSCLC腺癌患者存在KRAS G12C突變，每年約有25000例新患者被診斷為攜帶KRAS G12C突變的NSCLC。對于接受一線治療失敗的KRAS G12C突變NSCLC患者，治療選擇非常有限，存在著非常高的未滿足醫(yī)療需求。針對二線KRAS G12C突變NSCLC患者，當前療法的效果并不理想，緩解率在9-18%，中位無進展生存期（PFS）僅約4個月。
KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發(fā)領(lǐng)域最明確的靶標之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，這是由于該蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯的結(jié)合位點，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制期活性的化合物。這也使得KRAS成為了腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標的代名詞。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。sotorasib通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通過開發(fā)sotorasib，安進承接了過去40年來癌癥研究中最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。sotorasib是第一個進入臨床的KRASG12C抑制劑，目前正在進行一項最廣泛的臨床項目CodeBreaK，在全球4大洲探索10種藥物組合。在短短2年多的時間里，CodeBreaK項目還建立了最深入的臨床數(shù)據(jù)集，對13種腫瘤類型的800多例患者進行了研究。（生物谷Bioon.com）
原文出處：FDA approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer